Estos son jefes que son encontrados exclusivamente en The Binding of Isaac: Rebirth(Algunos son del juego original pero rediseñados). Los Jefes son monstruos fuertes encontrados en las habitaciones de jefes al final de un piso. Los jefes deben ser derrotados para pasar al siguiente piso. En futuros capítulos, los jefes aparecerán como enemigos normales.
